Il concetto di vulnerabilità di placca aterosclerotica si è arricchito di nuovi avanzamenti fisiopatologici sulla matrice extracellulare (ECM); il bilanciamento tra infiammazione e rimodellamento è in grado di determinare una gamma di fenomeni dalla risposta adattativa al danno, con progressione del processo aterosclerotico e insorgenza di complicanza1. Ad oggi, esistono scarse evidenze scientifiche in modelli umani ex vivo sull’interazione patogenetica tra mediatori di infiammazione, quali l’Interleuchina 1 (IL-1), fattori di rimodellamento, quali metallo proteasi (MMPs), loro inibitori (TIMPs), e glicazione non enzimatica nella progressione della placca aterosclerotica. SCOPO DELLA RICERCA: Nel presente studio sono stati esaminati in placche aterosclerotiche umane i livelli di IL-1, MMP2, TIMP3 e pentosidina al fine di valutarne le interazioni nella patogenesi della progressione del danno fino allo sviluppo di complicanza e di allargare la cornice concettuale di patologia in un modello umano. MATERIALI E METODI:Campionamento di 24 placche aterosclerotiche (pazienti con fattori di rischio tradizionale per aterosclerosi; placche ottenute per endoarteriectomia elettiva per stenosi critica dell’arteria carotide interna) con analisi in RT-PCR per la determinazione di IL-1, MMP2, e TIMP 3, e in HPLC per la valutazione della pentosidina. Analisi statistica: analisi di correlazione non lineare e analisi non parametrica di Mann Whitney. RISULTATI:L'analisi di correlazione ha dimostrato: a) correlazione lineare negativa tra pentosidina e IL1 (y=2.44-0.01x; r=-0.457, p<0.03); b) correlazione inversa esponenziale tra pentosidina e MMP2 (y=49.62*e-0.03x+0.94; r=-0.557, p<0.01); c) correlazione inversa esponenziale tra pentosidina e TIMP3 (y=2.46*e-0.03x+0.46; r=-0.418, p<0.05); d) correlazione iperbolica tra MMP2 e TIMP3 (y=1.65*3x /1.38+X; r=-0.880 p<0.01). I dati indicano che nelle placche esaminate, che avevano un aspetto macroscopico di lesione fibrocalcifica, si è riscontrato uno stato di relativa quiescenza biochimica, con spegnimento del processo infiammatorio a favore dell’accumulo di matrice glicata. CONCLUSIONI: Il presente studio rappresenta un modello umano ex vivo, che conferma, in via preliminare, un ruolo patogenetico modulato di AGEs, MMP, TIMP e IL1 nel processo aterosclerotico attraverso differenti pattern biochimici e metabolici. I nostri dati delineano una placca non vulnerabile ma stabilizzata verso l'occlusione stenotica e indicano, in accordo con dati in vitro2, che l’accumulo di AGE è correlato ad uno spegnimento dei processi infiammatori e di rimodellamento. E' pertanto concepibile un approccio terapeutico precoce e mirato nelle diverse fasi del processo aterosclerotico (inibitori di cascata glicativa; MRM) per modificarne efficacemente il decorso e l'evoluzione. 1) Kunz J. Matrix metalloproteinases and atherogenesis in dependence of age. Gerontology.2007;53:63-73. 2) Gao L,Kang L, Chen Q, Xu B, Jiang S. Advanced glycation end products inhibit production and activity of matrix metalloprotease-2 in human umbilical vein endothelial cells.J Int Med Res.2007;35:709-15.

Ruolo degli AGEs e delle metalloproteasi nell'evoluzione di placca aterosclerotica

MONACELLI, FIAMMETTA;Furfaro A;TRAVERSO, NICOLA;ODETTI, PATRIZIO
2010-01-01

Abstract

Il concetto di vulnerabilità di placca aterosclerotica si è arricchito di nuovi avanzamenti fisiopatologici sulla matrice extracellulare (ECM); il bilanciamento tra infiammazione e rimodellamento è in grado di determinare una gamma di fenomeni dalla risposta adattativa al danno, con progressione del processo aterosclerotico e insorgenza di complicanza1. Ad oggi, esistono scarse evidenze scientifiche in modelli umani ex vivo sull’interazione patogenetica tra mediatori di infiammazione, quali l’Interleuchina 1 (IL-1), fattori di rimodellamento, quali metallo proteasi (MMPs), loro inibitori (TIMPs), e glicazione non enzimatica nella progressione della placca aterosclerotica. SCOPO DELLA RICERCA: Nel presente studio sono stati esaminati in placche aterosclerotiche umane i livelli di IL-1, MMP2, TIMP3 e pentosidina al fine di valutarne le interazioni nella patogenesi della progressione del danno fino allo sviluppo di complicanza e di allargare la cornice concettuale di patologia in un modello umano. MATERIALI E METODI:Campionamento di 24 placche aterosclerotiche (pazienti con fattori di rischio tradizionale per aterosclerosi; placche ottenute per endoarteriectomia elettiva per stenosi critica dell’arteria carotide interna) con analisi in RT-PCR per la determinazione di IL-1, MMP2, e TIMP 3, e in HPLC per la valutazione della pentosidina. Analisi statistica: analisi di correlazione non lineare e analisi non parametrica di Mann Whitney. RISULTATI:L'analisi di correlazione ha dimostrato: a) correlazione lineare negativa tra pentosidina e IL1 (y=2.44-0.01x; r=-0.457, p<0.03); b) correlazione inversa esponenziale tra pentosidina e MMP2 (y=49.62*e-0.03x+0.94; r=-0.557, p<0.01); c) correlazione inversa esponenziale tra pentosidina e TIMP3 (y=2.46*e-0.03x+0.46; r=-0.418, p<0.05); d) correlazione iperbolica tra MMP2 e TIMP3 (y=1.65*3x /1.38+X; r=-0.880 p<0.01). I dati indicano che nelle placche esaminate, che avevano un aspetto macroscopico di lesione fibrocalcifica, si è riscontrato uno stato di relativa quiescenza biochimica, con spegnimento del processo infiammatorio a favore dell’accumulo di matrice glicata. CONCLUSIONI: Il presente studio rappresenta un modello umano ex vivo, che conferma, in via preliminare, un ruolo patogenetico modulato di AGEs, MMP, TIMP e IL1 nel processo aterosclerotico attraverso differenti pattern biochimici e metabolici. I nostri dati delineano una placca non vulnerabile ma stabilizzata verso l'occlusione stenotica e indicano, in accordo con dati in vitro2, che l’accumulo di AGE è correlato ad uno spegnimento dei processi infiammatori e di rimodellamento. E' pertanto concepibile un approccio terapeutico precoce e mirato nelle diverse fasi del processo aterosclerotico (inibitori di cascata glicativa; MRM) per modificarne efficacemente il decorso e l'evoluzione. 1) Kunz J. Matrix metalloproteinases and atherogenesis in dependence of age. Gerontology.2007;53:63-73. 2) Gao L,Kang L, Chen Q, Xu B, Jiang S. Advanced glycation end products inhibit production and activity of matrix metalloprotease-2 in human umbilical vein endothelial cells.J Int Med Res.2007;35:709-15.
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