Assessment of mammary adiposity in breast cancer using digital pathology

Increased adiposity is a significant risk factor for many cancers, including breast cancer. Patients with breast cancer who are overweight or obese have an increased risk of recurrence, and breast cancer-related mortality. While several hypotheses have been proposed to explain the biological mechanisms that drive the obesity-breast cancer interconnections, progress in our understanding of the adipose tissue tumor microenvironment and its relevance to breast cancer initiation and progression or the emergence of resistance to therapy has been limited. In parallel to major breakthroughs on the increased adiposity as risk factor for several diseases and cancers, researchers have begun to utilize digital pathology to characterize the tumor microenvironment in diverse types of adipose tissue-rich neoplasia. Pioneering studies have uncovered the existence of a peculiar type of adipocytes named cancer-associated adipocytes in the microenvironment of tumors that grow in close contact with adipose tissue. At the time this thesis was started, only a few studies with small cohorts of patients and often, a limited number of adipocytes analyzed, mostly distant from the tumor, have shown the importance of the adipose tissue tumor microenvironment. However, an in-depth knowledge was currently lacking for breast cancer. The work presented here harnesses the strength of digital pathology and state of the art of adipocyte measurement tools to analyze adipocytes in the adipose tissue microenvironment of breast cancer. Beyond providing histopathological criteria for adipocyte analysis, these results suggest that the analysis of mammary cancer-associated adipocytes is feasible using image analysis software. Moreover, our analyses reveal that cancer-associated adipocytes are smaller than distant adipocytes, reflecting the delipidation process undergone by cancer-associated adipocytes. The body mass index of the patient is associated with the size of distant and cancer-associated adipocytes giving new insights in the evaluation of mammary adiposity of a patient. The data presented here are too preliminary to derive practice-changing evidence but provide the basis for performing adipocyte analysis on larger number of patients and support the concept that the evaluation of adipose tissue should be taken into account in breast cancer management.

L'obesità è un fattore di rischio significativo per molti tumori, compreso il carcinoma della mammella. I pazienti con carcinoma della mammella che sono sovrappeso o obesi hanno un aumentato rischio di recidiva e di mortalità correlata al tumore. Sebbene siano state proposte diverse ipotesi per descrivere i meccanismi biologici alla base dell’interazione tra obesità e carcinoma della mammella, i progressi nella comprensione del microambiente tumorale e del ruolo degli adipociti presenti in esso e della loro rilevanza per lo sviluppo e la progressione tumorale o per l'emergere di resistenze alle terapie sono ancora limitati. Parallelamente alle importanti scoperte sull'obesità come fattore di rischio per diverse malattie e tipi di tumore, i ricercatori hanno iniziato a utilizzare la patologia digitale per caratterizzare il microambiente tumorale. Studi pionieristici hanno scoperto l'esistenza di un tipo particolare di adipociti chiamati adipociti associati al tumore presenti nel microambiente di tumori che crescono a stretto contatto con il tessuto adiposo. Nel momento in cui è stata scritta questa tesi, solo pochi studi con piccole coorti di pazienti e spesso, un numero limitato di adipociti analizzati, per lo più distanti dal tumore, hanno mostrato la rilevanza del tessuto adiposo e degli adipociti come componente del microambiente tumorale. Tuttavia, allo stato attuale manca ancora una conoscenza approfondita del ruolo degli adipociti nel carcinoma della mammella. Lo studio presentato in questa tesi descrive le potenzialità della patologia digitale e fornisce una rappresentazione dello stato dell'arte sui software con algoritmi dedicati per la misurazione degli adipociti, con una attenzione per gli adipociti presenti nel microambiente di carcinomi mammari. Oltre a stabilire criteri istopatologici per l'analisi degli adipociti, i risultati presentati dimostrano che è possibile effettuare l'analisi degli adipociti associati al tumore come di quelli distanti, utilizzando un software di patologia digitale. Inoltre, abbiamo mostrato che gli adipociti associati al tumore sono più piccoli degli adipociti distanti, riflettendo il processo di delipidazione subito dagli stessi. Infine, l'indice di massa corporea del paziente è associato alle dimensioni degli adipociti distanti e associati al tumore, fornendo nuove prospettive per la valutazione dell'adiposità mammaria di un paziente. I dati qui presentati, sono preliminari per un cambiamento diretto nella pratica clinica, ma forniscono i criteri per eseguire l'analisi degli adipociti su coorti più ampie di pazienti ed evidenziano l’importanza della valutazione del tessuto adiposo nella gestione del carcinoma della mammella.