INTRODUZIONE: La metformina è il farmaco più usato nel mondo per il trattamento del diabete di tipo 2. Vi sono indizi che questo farmaco abbia anche proprietà anticancerogene, ma gli studi epidemiologici e sperimentali non ne hanno chiarito il ruolo in cancerogenesi polmonare. MATERIALI E METODI: Abbiamo usato topi Swiss H di entrambi i generi per individuare alterazioni molecolari precoci e tumori indotti dal fumo di sigaretta. I topi sono stati esposti quotidianamente a fumo di sigaretta durante i primi 4 mesi di vita e successivamente tenuti in aria filtrata per ulteriori 3,5 mesi. Questo modello murino, messo a punto nei nostri laboratori, è l’unico in grado di indurre in maniera convincente tumori polmonari con il fumo di sigaretta. La metformina è stata somministrata per via orale a partire dallo svezzamento fino alla termine dell’esperimento. Sulla base di uno studio di tossicità subcronica, abbiamo scelto una dose di 800 mg/kg di dieta, che è 3,2 volte più alto della dose terapeutica nell’uomo. RISULTATI: L’esposizione al fumo ha causato una serie di alterazioni significative: (a) dopo 10 settimane, rispetto ai controlli non trattati, vi è stato un aumento di addotti al DNA, danno ossidativo al DNA (8-idrossi-2’-desossiguanosina) e disregolazione di microRNA nel polmone, misurati mediante analisi “microarray”; (b) dopo 10 settimane vi è stato un danno genotossico sistemico, documentato da un aumento di micronuclei in eritrociti di sangue periferico; (c) dopo 7,5 mesi gli esami istopatologici hanno dimostrato lesioni preneoplastiche sia nel polmone che nelle vie urinarie e tumori nel polmone, sia benigni che maligni . La somministrazione orale di metformina ha protetto i polmoni nei confronti degli addotti al DNA e del danno ossidativo al DNA ed ha modulato l’espressione di 42 su 1.281 microRNA analizzati. I microRNA regolati dalla metformina sono implicati in una varietà di meccanismi cruciali nel processo di cancerogenesi, come modulazione di AMPK, risposta allo stress, infiammazione, NFκB, Tlr9, Tgf, p53, ciclo cellulare, apoptosi, meccanismi antiossidanti, Ras, Myc, Dicer, reclutamento di cellule staminali e angiogenesi. Inoltre la metformina ha inibito lesioni preneoplastiche in polmone (microadenomi) e rene (iperplasia dell’epitelio tubulare) ma non è riuscita a prevenire in misura significativa gli adenomi ed i tumori polmonari maligni indotti dal fumo. CONCLUSIONI: I risultati dimostrano che la metformina è in grado di interferire nei processi di cancerogenesi legati al fumo di sigaretta a livello dei meccanismi molecolari implicati (DNA e RNA). Inoltre il farmaco è risultato capace di attenuare lesioni preneoplastiche non solo nel polmone ma anche dal rene. Queste alterazioni sono prevalentemente di natura infiammatoria e non evolvono necessariamente in tumori. Tuttavia la metformina non è riuscita a inibire lo sviluppo di tumori polmonari, presumibilmente per il fatto che, essendo il fumo di sigaretta una miscela complessa di migliaia di composti chimici, il farmaco non è riuscito ad antagonizzarne completamente l’azione cancerogena.

PROTEZIONE DELLA METFORMINA NEI CONFRONTI DI ALTERAZIONI MOLECOLARI ED ISTOPATOLOGICHE NEI POLMONI DI TOPI ESPOSTI A FUMO DI SIGARETTA

MICALE, ROSANNA TINDARA;LA MAESTRA, SEBASTIANO;IZZOTTI, ALBERTO;BALANSKY, ROUMEN;D'AGOSTINI, FRANCESCO;LONGOBARDI, MARIAGRAZIA;CARTIGLIA, CRISTINA;CAMOIRANO, ANNA FIORENZA;DE FLORA, SILVIO
2014-01-01

Abstract

INTRODUZIONE: La metformina è il farmaco più usato nel mondo per il trattamento del diabete di tipo 2. Vi sono indizi che questo farmaco abbia anche proprietà anticancerogene, ma gli studi epidemiologici e sperimentali non ne hanno chiarito il ruolo in cancerogenesi polmonare. MATERIALI E METODI: Abbiamo usato topi Swiss H di entrambi i generi per individuare alterazioni molecolari precoci e tumori indotti dal fumo di sigaretta. I topi sono stati esposti quotidianamente a fumo di sigaretta durante i primi 4 mesi di vita e successivamente tenuti in aria filtrata per ulteriori 3,5 mesi. Questo modello murino, messo a punto nei nostri laboratori, è l’unico in grado di indurre in maniera convincente tumori polmonari con il fumo di sigaretta. La metformina è stata somministrata per via orale a partire dallo svezzamento fino alla termine dell’esperimento. Sulla base di uno studio di tossicità subcronica, abbiamo scelto una dose di 800 mg/kg di dieta, che è 3,2 volte più alto della dose terapeutica nell’uomo. RISULTATI: L’esposizione al fumo ha causato una serie di alterazioni significative: (a) dopo 10 settimane, rispetto ai controlli non trattati, vi è stato un aumento di addotti al DNA, danno ossidativo al DNA (8-idrossi-2’-desossiguanosina) e disregolazione di microRNA nel polmone, misurati mediante analisi “microarray”; (b) dopo 10 settimane vi è stato un danno genotossico sistemico, documentato da un aumento di micronuclei in eritrociti di sangue periferico; (c) dopo 7,5 mesi gli esami istopatologici hanno dimostrato lesioni preneoplastiche sia nel polmone che nelle vie urinarie e tumori nel polmone, sia benigni che maligni . La somministrazione orale di metformina ha protetto i polmoni nei confronti degli addotti al DNA e del danno ossidativo al DNA ed ha modulato l’espressione di 42 su 1.281 microRNA analizzati. I microRNA regolati dalla metformina sono implicati in una varietà di meccanismi cruciali nel processo di cancerogenesi, come modulazione di AMPK, risposta allo stress, infiammazione, NFκB, Tlr9, Tgf, p53, ciclo cellulare, apoptosi, meccanismi antiossidanti, Ras, Myc, Dicer, reclutamento di cellule staminali e angiogenesi. Inoltre la metformina ha inibito lesioni preneoplastiche in polmone (microadenomi) e rene (iperplasia dell’epitelio tubulare) ma non è riuscita a prevenire in misura significativa gli adenomi ed i tumori polmonari maligni indotti dal fumo. CONCLUSIONI: I risultati dimostrano che la metformina è in grado di interferire nei processi di cancerogenesi legati al fumo di sigaretta a livello dei meccanismi molecolari implicati (DNA e RNA). Inoltre il farmaco è risultato capace di attenuare lesioni preneoplastiche non solo nel polmone ma anche dal rene. Queste alterazioni sono prevalentemente di natura infiammatoria e non evolvono necessariamente in tumori. Tuttavia la metformina non è riuscita a inibire lo sviluppo di tumori polmonari, presumibilmente per il fatto che, essendo il fumo di sigaretta una miscela complessa di migliaia di composti chimici, il farmaco non è riuscito ad antagonizzarne completamente l’azione cancerogena.
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