Defective FAS-Mediated Apoptosis and Immune Dysregulation in Gaucher Disease

BACKGROUND: Gaucher disease (GD) is a rare disorder characterized by defective function of b-glucocerebrosidase, which leads to progressive accumulation of its substrate in various organs, particularly the mononuclear phagocyte system. Hepatosplenomegaly and cytopenia represent the disease’s most common features, but patients with GD also show hyperinflammation, hypergammaglobulinemia, and immune dysregulation involving B, T, and natural killer cells. As clinical phenotype can be underhand, symptoms can overlap with autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) or other ALPS-like disorders. OBJECTIVE: To evaluate the ALPS-like immunological pattern and apoptosis function in patients with GD. METHODS: We evaluated lymphocyte subsets and immunophenotypic and serological features of ALPS (double negative T cells [DNTs], B220DDNTs, CD27D, T-reg/HLADR ratio, IL-10, IL-18, vitamin B12) in a population of patients with GD. Moreover, we tested FAS/TRAIL-induced apoptosis and CASP8/CASP10/PARP function in patients showing an immune-dysregulation pattern. RESULTS: A total of 41 patients (33 treated, 8 treatment-naïve) were studied. Nine (21%) and 7 (17%) of 41 patients had high DNT and B220DDNT counts, respectively. Overall, 10 of 41(24%) patients showed immunological features suggestive of ALPS that were more frequent in treatment-naïve subjects (P [ .040 vs P [ .031) and in those with early onset of the disease (P [ .046 vs P [ .011), respectively. FAS-induced apoptosis and caspase activation were further evaluated in these 10 patients and were found to be defective in 7 of them. CONCLUSIONS: We show that patients with GD may have ALPS-like features and FAS-mediated apoptosis defects that are more pronounced in treatment-naïve subjects and in patients with early onset of the disease. Therefore, diagnostic workup of patients with an ALPS-like phenotype should include screening for GD.

Introduzione: La malattia di Gaucher (GD) è la più frequente patologia da accumulo lisosomiale, causata dalla ridotta attività dell’enzima β-glucosidasi acida, che determina un progressivo accumulo di glucosilceramide nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale. L’epatosplenomegalia e la citopenia sono le manifestazioni cliniche più comuni, ma i pazienti affetti presentano anche una disregolazione immunologica con alterazione del pattern citochinico e chemochinico e alterazioni funzionali a carico non solo dei monociti-macrofagi, ma anche di linfociti B, T e natural killer (NK). Inoltre, le manifestazioni cliniche sono parzialmente sovrapponibili a quelle della sindrome linfo-proliferativa autoimmune (ALPS) o di altri disordini immunologici ALPS-like. L’obiettivo principale di questo lavoro è l’identificazione di possibili alterazioni immunologiche ALPS-like e di un eventuale difetto di apoptosi nei pazienti con malattia di Gaucher. Pazienti e metodi: Nello studio sono stati arruolati i pazienti con GD valutati presso la UOSD Malattie Rare dell’IRCCS Giannina Gaslini in un periodo di 18 mesi. Per ciascun paziente è stato eseguito uno studio delle sottopopolazioni linfocitarie e dei parametri immunofenotipici e sierologici caratteristicamente alterati nell’ALPS (linfociti T doppi negativi (DNT), B220+DNT, CD27+, T-reg/HLA-DR ratio, IL-10, IL-18, vitamina B12) e uno screening autoanticorpale. Nei pazienti con alterazione significativa di questi parametri è stato eseguito anche uno studio in vitro dell’apoptosi FAS-mediata e dell’attivazione delle caspasi. Risultati: Sono stati inclusi nello studio 41 pazienti, di cui 33 in terapia e 8 non trattati. Un incremento dei linfociti DNT e B220+DNA è stato riscontrato, rispettivamente, in 9/41 (21%) e 7/41 (17%) pazienti. 10/41 (24%) presentavano alterazioni immunologiche suggestive di ALPS, più frequenti nei pazienti non trattati (p=0,003) e nei pazienti con esordio precoce di GD (p=0,01). L’apoptosi indotta da FAS e l’attivazione delle caspasi sono risultate deficitarie in 7 di questi 10 pazienti. Conclusioni: Lo studio dimostra che i pazienti con GD possono presentare delle alterazioni immunologiche ALPS-like e un deficit dell’apoptosi FAS-mediata, più frequenti nei pazienti non trattati e nei pazienti con esordio precoce di malattia. La malattia di Gaucher pertanto dovrebbe essere considerata in diagnosi differenziale nei pazienti con un fenotipo ALPS-like.